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    • 专利摘要:
    本發明提供用於治療眼病之組合物。該組合物包含生理有效量之雄性激素，其中該組合物適宜局部投與眼睛。本發明進一步提供以所揭示之組合物治療眼病之方法。
    公开号:TW201309302A
    申请号:TW101102931
    申请日:2012-01-30
    公开日:2013-03-01
    发明作者:John T Trogden；Adnan K Salameh；Chetan P Pujara；Anuradha V Gore；Jaya Giyanani
    申请人:Allergan Inc；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    治療眼部病症之雄性激素組合物
    本申請案係基礎，且依照35 U.S.C.§ 120主張2011年1月26日申請之美國臨時專利申請案61/436,274之優先權，且該案係以引用之方式併入本文。
    眼瞼炎係一種產生淚膜脂質成分之瞼板腺疾病。上及下眼瞼均含有30至40個位於皮膚下之腺體。腺體開口正好位於眼瞼邊緣上之睫毛之根部。罹患眼瞼炎時，該等腺體會發炎及孔阻塞。眼瞼炎之症狀包括眼睛刺激、酸痛、發紅及眼瞼積累物質。病患亦可出現乾眼症。由於此等症狀，眼瞼炎常被誤診為結膜炎或乾眼症。
    於特定情況中，局部雄性激素缺乏可導致眼瞼炎。需含有雄性激素之局部組合物用於治療眼瞼炎。
    公開內容提供治療一或多種眼部病症之組合物及方法。
    於一實施例中，提供一種組合物，該組合物包含生理有效量之雄性激素，其中該組合物適宜局部投與眼睛。
    在另一實施例中，揭示一種治療因雄性激素缺乏而引起之眼部病症之方法。該方法包含投與有效量之包含生理有效量雄性激素之眼部組合物，其中該組合物適宜局部投與眼睛，及其中減輕眼部病症中之至少一症狀。
    公開內容提供包含生理有效量之雄性激素之眼部組合物，其中該組合物適宜局部投與眼睛。
    本文亦揭示一種治療與雄性激素缺乏相關之眼部病症之方法。該方法包含投與有效量之包含生理有效量之雄性激素之眼部組合物，其中該組合物適宜局部投與眼睛，及其中減輕該眼部病症中之至少一症狀。
    本文中所揭示之組合物包含雄性激素。如本文中所使用，除非另外說明，否則術語「雄性激素」包括所有內源性及合成睪固酮及含有睪固酮之部分，以及其等異構體、類似物、酯及組合。雄性激素可係內源產生之類固醇雄性激素，其等包括，但不限制於，睪固酮(即，(17β)-17-羥基雄固-4-烯-3-酮)、二氫睪固酮(DHT)、脫氫表雄固酮、雄固烯二酮、雄固烯二醇及雄固酮。亦包括含睪固酮之部分，例如，睪固酮之酯，如環戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、環戊基丙酸酯、異己酸酯、庚酸酯、苯基乙酸酯、乙酸酯、丁環甲酸酯、庚酸酯、癸酸酯、異癸酸酯及癸酸酯、及其他合成雄性激素，如羥甲烯龍(oxymetholone)、17α-甲基去甲睪酮及7-甲基去甲睪酮與其乙酸酯。
    該眼部病症可係眼睛、眼瞼、腺體或眼睛周圍皮膚因局部或系統性雄性激素缺乏而引起之任何病症。於特定實施例中，該眼部病症係眼瞼炎。雄性激素缺乏可由不同原因引起，例如，在停經期間或因自然衰老過程引起。雄性激素缺乏可歸咎於諸如修格蘭氏症候群(Sjögren's syndrome)之疾病或病症。
    待治療之病患可係任何年齡或性別之任何哺乳動物。該哺乳動物可係需治療之人類、犬、貓、羊、牛等。於特定實施例中，待治療之病患係男人或女人。
    生理有效量係指足以實現預期目的或作用之物質之量。各種生物學因素可影響有效所需量，例如，年齡、性別、所遭受病症之嚴重性及病患之整體健康狀況。如本文中所使用，當劑量可預防、減少或消除與待治療之眼部病症相關之症狀時，則視為有效。
    雄性激素可以約0.001%至約5重量%(重量/重量)，或約0.09%至約2重量%，或約0.01%至約1.0%(重量/重量)之量存在於本文所描述之眼部組合物中。
    所揭示之組合物可係乳液、溶液、懸浮液、凝膠、軟膏、封閉膜或緩釋膜且其等可係經防腐化或未防腐化調配物。可將該等組合物調配成滴眼液、乳霜、軟膏或可施與眼睛之薄膜。可將該等調配物投與眼睛、上眼瞼、下眼瞼或其等組合。該等組合物之局部投與可以該藥劑之最低全身性濃度在病症位置實施治療。
    表1出示調配物成分之實例及示例性濃度。

    所揭示組合物之乳液可利用交聯聚丙烯酸酯家族中之一或多種聚電解質(如，卡波姆及PEMULEN®(Lubrizol))穩定化。Pemulen係丙烯酸與異戊四醇烯丙醚交聯之長鏈甲基丙烯酸烷酯之高分子量共聚物。其等含有不小於約52%且不超過約62%之羧酸基。經中和之1.0%水性分散液之黏度係介於約9,500與約26,500厘泊之間。其他乳化劑包括，但不限制於，佔組合物之約0%至約4%或約0.01至約2.0重量%之聚山梨醇酯-80、POE-40-硬脂酸酯、聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60及其等組合。
    於一些實施例中，該組合物包含親脂載劑，如，例如，蓖麻油、魚鯊烷、二乙二醇單乙醚、丙二醇、異硬脂酸異硬脂基酯、肉豆蔻酸異丙酯、二丙二醇二甲酯、二乙二醇、二丙二醇、礦物油、聚矽氧油、辛酸/癸酸甘油三酯、鯨蠟醇、硬脂醇及其等組合。該親脂載劑可以該組合物重量之約0%至約85%，或約1%至約50%，或約2%至約15%之量存在。
    所揭示之組合物可包含佔該組合物約0至約2.5重量%之量之中和劑，如氫氧化鈉及有機鹼。
    於特定實施例中，該組合物可包含濕潤劑，如羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、甘油、丙二醇、PEG 300、PEG 400及其等組合。該濕潤劑可以該組合物之約0至約10%，或約2%、5%、7%或9重量%之量存在。
    於一些實施例中，該組合物包含佔該組合物之約0至約4%，或約0.01%至約3重量%之量之張力劑，如氯化鈉、甘油、甘露醇、氯化鉀、赤蘚糖醇及其等組合。
    於一些實施例中，該組合物可包含一或多種緩衝劑。適宜緩衝劑包括，但不限制於，磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、硼酸鹽及其等組合。所採用之緩衝劑組分之量足以維持該組合物之pH在約6至約8，或約6.5至約7.5之範圍內。於特定實施例中，該緩衝劑係以該組合物之約0至約2.0重量%之量存在。
    於某些實施例中，該組合物包含增稠劑或黏度劑。該黏度劑可選自由以下組成之群：卡波姆(carbomer)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、黃原膠及其等組合。該黏度劑可以該組合物之約0%至約4%，或約0.01%至約3.0重量%之量存在。
    於某些實施例中，該組合物包含增溶劑或溶解增強劑。該增溶劑或溶解增強劑可選自由以下組成之群：環糊精、α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精(Captisol®)及其等組合。該增溶劑或溶解增強劑可以約0%至約10%之量存在。於一些實施例中，該增溶劑或溶解增強劑可以約0.01%至約7.0%之量存在。於一些實施例中，該增溶劑或溶解增強劑可以該組合物之約0.1至約4重量%之量存在。
    該組合物可以溶液(即滴液)、乳霜、軟膏、薄膜或類似之形式局部投與。該組合物可投與左眼、右眼或雙眼。當該組合物以溶液投與時，溶液滴應在與淚液接觸時輕易分散。
    本發明之組合物或所使用之組合物可包含有效提供一或多種有用性質及/或益處之量之一或多種其他組分。例如，雖然該等組合物可實質上不含添加防腐劑組分，然而於其他實施例中該等組合物包含有效量之防腐劑組分。此等防腐劑組分之實例包括，但不限於，PURITE®(Allergan,Irvine,CA)，四級銨防腐劑，如氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)(「BAC」或「BAK」)及泊洛沙姆(polyoxamer)；雙胍防腐劑，如聚六亞甲雙胍(PHMB)；對羥基苯甲酸甲酯及乙酯；海克替啶(hexetidine)；亞氯酸鹽組分，如穩定化二氧化氯、金屬亞氯酸鹽及類似者；其他眼部可接受防腐劑及其等混合物。若存在，則該防腐劑組分於該等組合物中之濃度為有效防腐該組合物之濃度，且(視所使用之特定防腐劑之屬性)通常及一般以該組合物之約0%至約4.0體積%，或約0.1%至約2.0體積%使用。
    於特定實施例中，該組合物係呈薄膜之形式，如封閉膜或緩釋膜。亦涵蓋會乾燥形成膜之任何液體。當採用薄膜時，該等薄膜可在至少約0.5 mm×0.5 mm，一般約3至10 mm×5至10 mm之範圍內，且具有約0.1至1.0 mm之厚度以便操作。薄膜之大小及形式可用於控制釋放之速率。此等組合物可包含一或多種成膜劑，如丙烯酸酯/辛基丙烯醯胺共聚物、聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)、殼聚糖、聚乙烯醇、聚異丁烯、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、矽膠、聚乙烯吡咯啶酮、其他緩釋聚合膜及其等組合。該成膜劑可以該組合物之約0%至約10重量%之量存在。
    投與之頻率、持續時間及劑量係由主治醫師確定。劑量可視劑型而定。當該組合物係溶液時，例如，可每次將1、2、3或更多滴溶液投與每眼睛。投與之頻率可為每日(如，每日一、兩、三或四或更多次)、每兩周及/或每月一或多次。投與持續時間可持續直至待治療之病症消除，即，直至眼部病症中之一或多種症狀減輕或消除。因此，可投與該組合物持續數小時、數天、數週、數月及數年。
    若一症狀得以預防、減輕或消除，則將該症狀視為緩解。在投與所揭示之組合物之後，將預防一般會因眼部病症而表現一具體症狀(或若處於類似狀況之病患一般表現一具體症狀)之病患出現該症狀且該症狀不會在該病患中出現。在病患中若與眼部病症相關之一或多種症狀之嚴重性或持續時間存在5%、10%、20%、50%、75%、90%或更大下降，則將視為症狀減輕。當與眼部病症相關之一或多種症狀不再存在或實質上不存在於病患中時，則實現該症狀之消除。
    所揭示組合物之特定實施例合併局部麻醉劑，該局部麻醉劑可選自由以下物質組成之群：氨布卡因(ambucaine)、阿莫拉酮(amolanone)、阿米卡因(amylocaine)、奧布卡因(benoxinate)、苯佐卡因(benzocaine)、貝托卡因(betoxycaine)、珍尼柳酯(biphenamine)、布比卡因(bupivacaine)、布他卡因(butacaine)、布坦本(butamben)、布坦卡因(butanilicaine)、丁胺卡因(butethamine)、丁托西卡因(butoxycaine)、卡替卡因(carticaine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、古卡乙鹼(cocaethylene)、可可鹼(cocaine)、環美卡因(cyclomethycaine)、地布卡因(dibucaine)、地美喹啉(dimethysoquin)、二甲卡因(dimethocaine)、地哌冬(diperodon)、地環寧(dycyclonine)、脫水芽子鹼(ecgonidine)、芽子鹼(ecgonine)、乙基氯、依替卡因(etidocaine)、β-優卡因(beta-eucaine)、尤普羅辛(euprocin)、非那可明(fenalcomine)、伏莫卡因(formocaine)、海克卡因(hexylcaine)、羥丁卡因(hydroxytetracaine)、對胺基苯甲酸異丁酯、甲磺酸亮胺卡因(leucinocaine mesylate)、左沙屈爾(levoxadrol)、利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、美普卡因(meprylcaine)、美布卡因(metabutoxycaine)、甲基氯、麥替卡因(myrtecaine)、納依卡因(naepaine)、奧他卡因(octacaine)、奧索卡因(orthocaine)、奧昔卡因(oxethazaine)、對乙氧卡因(parethoxycaine)、芬那卡因(phenacaine)、酚、哌羅卡因(piperocaine)、匹多卡因(piridocaine)、聚多卡醇(polidocanol)、普莫卡因(pramoxine)、丙胺卡因(prilocaine)、普魯卡因(procaine)、丙泮卡因(propanocaine)、丙美卡因(proparacaine)、丙哌卡因(propipocaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、偽可可鹼(psuedococaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、羅哌卡因(ropivacaine)、水楊醇、丁卡因(tetracaine)、托利卡因(tolycaine)、三甲卡因(trimecaine)、佐拉敏(zolamine)及其等鹽。於所描述之組合物中之局部麻醉劑之濃度可具治療有效性，意指該濃度足以提供治療益處而不加害於病患。
    該等組合物可進一步包含有效減少眼睛炎症之量之眼部可接受消炎劑，如，任何非類固醇消炎藥(NSAID)。非限制性實例包括抑制環氧合酶(COX)-1及/或-2酶之藥劑，包括，但不限制於，丙酸，如萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flubiprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)；酮咯酸胺丁三醇(ketorolac tromethamine)；乙酸衍生物，如舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)及依托度酸(etodolac)；苯乙酸，如雙氯芬酸(diclofenac)、溴芬酸(bromfenac)及舒洛芬(suprofen)；芳基乙酸前藥，如奈帕芬胺(nepafenac)及胺芬酸(amfenac)；水楊酸，如阿斯匹靈(aspirin)、雙水楊酯(salsalate)、雙氟尼酸(diflunisal)、三水楊酸膽鹼鎂(CMT)；對胺基酚衍生物，如乙醯胺基酚；萘基烷酮，如萘丁美酮(nabumetone)；烯醇酸衍生物，如吡羅昔康(piroxicam)及美洛昔康(meloxicam)；芬那酸酯，如甲滅酸、甲氯滅酸酯及氟滅酸；吡咯乙酸，如托美汀(tolmetin)；及吡唑啉酮，如苯基丁氮酮；COX-2選擇性抑制劑，如塞來昔布(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托考昔(etoricoxib)及羅瑞考昔(luaricoxib)；包括其等所有酯及醫藥可接受鹽。於特定實施例中，亦可涵蓋類固醇消炎劑，及可包括，但不限制於，氫化可的松(hydrocortisone)、可的松(cortisone)、潑尼松龍(prednisolone)及强的松(prednisone)。
    適宜用於所揭示之組合物中之抗微生物劑包括，但不限制於，抗生素，如胺基糖苷類，如健大黴素、康黴素、新黴素及萬古黴素；醯胺醇類，如氯黴素；頭孢黴素類，如頭孢唑林HCl；青黴素類，如胺苄青黴素、青黴素、羧苄青黴素、氧西林、甲氧苯青黴素；林可醯胺類，林可黴素；多肽抗生素，如多黏菌素及枯草菌素；四環素類，如四環素；喹諾酮類，如環丙沙星(ciproflaxin)等；磺醯胺類，如氯胺T；及碸類，如磺胺酸，如親水性磺胺酸；及抗病毒藥，例如，阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(gancyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、疊氮胸苷(azidothymidine)、二脫氧肌苷(dideoxyinosine)及二脫氧胞苷(dideoxycytosine)。本文亦涵蓋抗真菌劑及任何其他眼部適宜抗微生物劑。
    表2、3及4分別提供非限制性滴眼液、乳霜及薄膜調配物。

    表5及6出示實施本發明時所涵蓋之其他非限制性示例性調配物。
    實例1治療實例
    一名50歲男性出現雙目發紅、發炎及刺激。其經診斷罹患眼瞼炎及藉由表2中所揭示之組合物治療。在治療3天之後，症狀減輕及在治療1週之後，症狀消失。 實例2另一治療實例
    一名55歲停經後女性正經受雙目刺激、發紅及物質積累。其經診斷罹患眼瞼炎及藉由表3中所揭示之組合物治療。2天之後，其刺激及發紅情況減輕及在1週內，症狀完全消失。 實例3另一治療實例
    一名47歲男性經診斷罹患眼瞼炎。其以表4中所揭示之組合物治療2週，與該病症相關之所有症狀消失。
    除非另外說明，否則在本說明書及專利申請範圍中所使用之表示成分之量、諸如分子量之性質、反應條件及諸如此類之所有數值應視為在所有情況中以術語「約」修飾。因此，除非另外說明，否則在說明書及專利申請範圍中所述之數值參數係近似值，其可視本發明欲獲得之所需性質而變化。在最少且不欲限制本發明範圍之均等論之應用下，各數值參數應至少根據所出示之有效數位且採取一般四捨五入法構成。雖然在本發明之廣義範圍內所述之數值範圍及參數係近似值，但是在特定實例中所述之數值係盡可能精確報導。然而，任何數值本質上含有因各自測試測量方法中所出現之標準偏差而必然存在之某些誤差。
    除非在本文中另外說明或文意明顯相悖，否則在描述本發明(尤其在專利申請範圍)中所使用之術語「一」、「該」及類似術語應視為包括單數及複數。在本文中數值範圍之引述僅用作個別指出屬於該範圍內之各別數值之速記法。在本文中除非另外說明，否則各個數值併入本說明書中正如其個別地引述在本文中一般。除非在本文中另外說明或文意明顯相悖，否則本文中所述之所有方法可以任何適宜順序實施。本文中所提供之任何及所有實例或例示性用語(例如「諸如」)之用途僅欲較佳地闡明本發明而非對以其他方式主張之本發明範圍實施限制。說明書中之任何用語不應視為指示實施本發明所必需之任何非主張性元素。
    本文中所揭示之本發明之其他元件或實施例群不應視作限制。各群成員可單獨或與該群中之其他成員或在本文中出現之其他元件組合地引述及主張。預期可針對便利及/或專利性的原因將一群組中之一或多個成員添加至一群組中、或自群組刪減。當進行任何此添加或刪減時，說明書應含有經修改之該群組，藉此對在附接專利申請範圍中所使用之所有Markush群組進行充分書面論述。
    本文描述本發明之特定實施例。理所當然，本技藝一般技術者在閱讀上文描述之後可瞭解關於此等描述實施例之變化。本發明者期望技術人員適當地採用此等變化，及本發明者預期本發明以不同於本文中特定描述之方式來實施。因此，本發明包括可適用法律所容許之在附接專利申請範圍中所引述之主要內容之所有修改及等效內容。此外，除非在本文中另外或明確說明，否則在所有可行變化中之上述元素之任何組合係由本發明涵蓋。
    本文中所揭示之具體實施例可在專利申請範圍內利用組成或實質上組成用語進一步限制。當在專利申請範圍內使用時，不論作為各修正之列入或添加內容，過渡術語「由...組成」不包括專利申請範圍內未指出之任何元素、步驟或成分。過渡術語「實質上由...組成」將專利申請範圍限制於指定材料或步驟及不會實質影響基本及新穎特性之彼等內容。本文本質上或明確地描述及實施本發明之實施例。
    最後，應理解，在本文中所揭示之本發明實施例係用於說明本發明之原理。可採用之其他修改係屬於本發明之範圍。因此，例如，但非限制，可依照本文之教義利用本發明之其他組態。因此，本發明不限制於所明確顯示及描述之彼等內容。
    本文中所揭示之具體實施例可利用組成或實質上組成用語進一步限制在專利申請範圍內。當在專利申請範圍內使用時，不論作為各修正之列入或添加內容，過渡術語「由...組成」不包括專利申請範圍內未指出之任何元素、步驟或成分。過渡術語「實質上由...組成」將專利申請範圍限制於指定材料或步驟及不會實質影響基本及新穎特性之彼等內容。本文本質上或明確地描述及實施本發明之實施例。
    权利要求:
    Claims (22)
    [1] 一種眼用組合物，其包含生理有效量之雄性激素，其中該組合物適宜局部投與眼睛。
    [2] 如請求項1之組合物，其中該雄性激素係選自由以下組成之群：睪固酮、二氫睪固酮、脫氫表雄固酮、雄固烯二酮、雄固烯二醇、雄固酮、羥甲烯龍(oxymetholone)、17α-甲基去甲睪酮、甲基睪固酮、7-甲基去甲睪酮，及其等酯、類似物及組合。
    [3] 如請求項1之組合物，其中該雄性激素係睪固酮。
    [4] 如請求項1之組合物，其中睪固酮係以約0.01重量/重量%至約0.10重量/重量%之量存在於該組合物中。
    [5] 如請求項1之組合物，其中睪固酮係以約0.01重量/重量%至約0.05重量/重量%之量存在於該組合物中。
    [6] 如請求項1之組合物，其中睪固酮係以約0.01重量/重量%至約0.05重量/重量%之量存在於該組合物中。
    [7] 如請求項1之組合物，其中該組合物係選自由以下組成之群：溶液、乳液、懸浮液、凝膠、軟膏、封閉膜(occlusive film)及緩釋膜。
    [8] 如請求項1之組合物，其中該組合物包含選自由以下組成之群之另一成分：增稠劑、中和劑、乳化劑、親脂載劑、緩衝劑、張力劑、濕潤劑、防腐劑、增塑劑、封閉劑、成膜劑及其等組合。
    [9] 如請求項1之組合物，其進一步包含選自由以下組成之劑：消炎劑、抗微生物劑、止痛劑、麻醉劑、潤滑劑及其等組合。
    [10] 如請求項1之組合物，其進一步包含溶解增強劑。
    [11] 一種治療由雄性激素缺乏引起之眼病之方法，其包含投與有效量之包含生理有效量之雄性激素之眼用組合物，其中該組合物適宜局部投與眼睛，及其中該眼病之至少一個症狀緩解。
    [12] 如請求項11之方法，其中該眼病係眼瞼炎。
    [13] 如請求項11之方法，其中該雄性激素係選自由以下組成之群：睪固酮、二氫睪固酮、脫氫表雄固酮、雄固烯二酮、雄固烯二醇、雄固酮、羥甲烯龍、及17α-甲基去甲睪酮、甲基睪固酮、6-甲基去甲睪酮，及其等酯、類似物及組合。
    [14] 如請求項11之方法，其中該組合物係選自由以下組成之群：溶液、乳液、懸浮液、凝膠、軟膏、封閉膜及緩釋膜。
    [15] 如請求項11之方法，其中該組合物包含選自由以下組成之群之另一成分：增稠劑、中和劑、乳化劑、親脂載劑、緩衝劑、張力劑、濕潤劑、防腐劑、增塑劑、封閉劑、成膜劑及其等組合。
    [16] 如請求項11之方法，其進一步包含選自由以下組成之群之劑：消炎劑、抗生素、止痛劑、麻醉劑、潤滑劑、舒緩劑(soothing agent)及其等組合。
    [17] 如請求項11之方法，其中預防與該眼病相關之症狀。
    [18] 如請求項11之方法，其中減輕與該眼病相關之症狀。
    [19] 如請求項11之方法，其中消除與該眼病相關之症狀。
    [20] 如請求項11之方法，其中重複投與直至該眼病之一或多種症狀減輕。
    [21] 如請求項11之方法，其中重複投與直至該眼病之一或多種症狀消除。
    [22] 如請求項11之方法，其中將該組合物投與眼睛、上眼瞼、下眼瞼及其等組合。
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